貼金面具、大立人像、落鳥神樹... 最近的三星堆文明還在像開盲盒一般驚喜不斷，奇異瑰麗的青銅器具連同一整個遺失的文明被陸續展示在世人面前，卻又讓人只窺其一角。網友直呼：越挖越迷糊，越挖越離譜！

如果說，有種材料能代表人類從蒙昧到開化，從蠻荒到文明，那銅一定榜上有名。人類對銅這一元素的了解，在納米技術的加持下，正迅速向更前沿處推進。本期元素系列第三話，將聚焦“構建含銅的納米材料平臺”，為讀者帶來更多分享。

銅是一種過渡金屬元素，化學符號Cu，原子序數29 (圖1)。銅作為人體必需的微量元素，是體內的生物活性成分，在呼吸、抗氧化、神經遞質合成、新陳代謝、細胞信號傳導等重要生命活動中發揮著關鍵作用。近年來納米技術和納米醫學的快速發展，促進了含銅納米材料平臺的出現，其在生物醫學中具有獨特的治療性能，這不僅源于銅離子的生物效應，還源于含銅納米系統的物理化學性質。

圖1. 引用ACS Nano 2021, 15, 4, 6008–6029

1 銅基納米平臺的設計

1.1 納米銅的制備

化學還原法：選擇合適的可溶性銅鹽前驅體與適當的還原劑，1）以硼氫化鉀和甲醛為還原劑，Cu2+還原、成核生長為粒徑15~40 nm的單質球形銅粒子。2）表面活性劑配體：由于表面活性劑對金屬的不同晶面具有不同的吸附特性，可控制納米晶沿著某一特定方向生長，從而制備不同形貌的銅納米材料。3）聚合物和樹枝狀大分子配體：聚合物的空間網狀結構可以起到穩定納米粒的作用，銅離子進入樹枝狀大分子（聚酰胺胺）內部，與叔胺可以直接絡合，被還原為零價銅納米粒。

微乳液法：微乳液通常由表面活性劑、助表面活性劑、溶劑和水(或水溶液)組成。兩種互不相溶的溶劑在表面活性劑的作用下形成乳液，利用微泡作為微反應器，在微泡中成核、聚結、團聚、熱處理后得納米銅。

多元醇法：多元醇作為溶劑和還原劑，加熱還原金屬鹽的前驅體得到納米微粒。優點便于控制納米微粒的尺寸。

有機前驅體熱分解法：在有機溶劑中高溫加熱分解有機前驅體來得到納米粒。優點容易控制反應速率，提高納米的單分散性。

電化學法：外部給予電壓，陰極的金屬離子被還原為原子，進而成核生長而形成納米結構。

1.2 納米硫化銅的制備

銅的硫化物包含多種形式，如CuS，Cu1.75S，Cu1.8S，Cu2S等。

除了上述提到的微乳液法，多元醇法，電化學法之外，新增加了模板法，氣相法，低溫固相法。

模板法：以具有特殊結構的物質為模板劑，控制晶體的形成。

氣相法：以銅和硫單質為原料，采用熱蒸發法使其在玻璃基底上形成不同厚度的CuS薄膜。

低溫固相法：將CuCl2和Na2S粉末研磨后混合，加入表面活性劑后繼續研磨20min，洗滌后得到棒狀CuS。

1.3 納米氧化銅的制備

以金屬銅為襯底的熱氧化法：以金屬銅為基底，堿性溶液作為氧化劑，在300～600℃內高溫加熱氧化前驅體得到納米CuO材料。

以銅鹽為基礎的水熱合成法：利用高溫高壓的水溶液使在常溫常壓下難溶的銅鹽溶解并且重結晶的而備納米CuO材料。

除此之外還包括上述提到的微乳液法，模板法。

1.4 銅金屬有機框架（Cu-MOF）的制備

溶劑熱法，微波合成，聲化學法，機械化學合成，電化學法，噴霧干燥法等（圖2）。

圖2. MOF的合成方法（圖片引自Journal of Inorganic Biochemistry, 2021，225,111599）

2 銅基礎納米平臺的應用

銅基納米平臺在生物醫學領域的應用主要包括藥物遞送、催化納米療法、光納米療法、生物成像、抗菌應用和組織再生等（圖3）。

圖3.銅基納米平臺在生物醫學領域的應用（圖片引用Adv. Sci. 2020, 7, 2001549）

銅基納米平臺的藥物遞送

含銅納米體系可以被設計成多種納米結構和組成。銅基納米顆?？梢灾苯颖徽系接袡C納米系統的基質中，也可以被介孔二氧化硅外殼包裹，或者構建納米孔結構/中空納米結構以實現有效地負載治療劑和藥物遞送。例如通過空心介孔硫化銅 (CuS) 納米粒子負載過氧單硫酸鹽（CuS@PMS），以產生不依賴于氧的硫酸根活性氧，當CuS@PMS納米系統進入腫瘤細胞，在1064 nm激光的照射下，銅離子將首先從CuS中釋放出來，然后有效激活過氧單硫酸鹽，生成有毒的?SO4? 以及?OH。CuS既作為裝載過氧單硫酸鹽的載體又可實現光聲成像。同時，CuS在照射后產生的熱量，與釋放的銅離子以及NIR-II激光照射一起，共同激活過氧單硫酸鹽，從而確保ROS產生。此外，釋放的銅離子還能夠促進治療性皮膚損傷的修復，從而有效治療黑色素瘤（圖4）。

圖4. 介孔硫化銅納米粒遞送過氧單硫酸鹽，以產生不依賴于氧的高毒性?SO4?，治療黑色素瘤（圖片引自：Adv. Sci. 2022, 9, 2200974.）

銅納米平臺催化納米療法

催化醫學旨在通過利用納米材料響應腫瘤部位特異的微環境或外源性激光、超聲作用力，所引發的瘤內原位催化反應，高效實現腫瘤細胞的氧化損傷及細胞死亡。特別是，基于Fenton反應的催化納米療法通過將過氧化氫轉化為毒性更高的羥基自由基。然而，傳統的鐵基芬頓納米試劑存在兩點弊端：1）反應所需要的pH值低(pH=3~4)，2）其反應速度慢(≈63 m?1s?1)。相比之下，銅基納米試劑具有更適合的反應pH范圍（弱酸性和中性條件下均可）和更高的Fenton反應速率(≈1×104 m?1s?1）。因此，各種銅基芬頓納米制劑或它們的復合材料被開發用于腫瘤催化治療。例如銅-氨基酸硫醇鹽納米顆粒，其到達腫瘤后，腫瘤內的GSH將Cu2+還原為Cu+，Cu+與過氧化氫反應生成高毒性的羥基自由基，從而導致癌細胞死亡，抑制腫瘤生長（圖5）。

圖5. 銅-氨基酸硫醇鹽納米顆粒 （圖片引自J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2, 849–857）

銅基納米平臺的光療法及生物成像

硫族銅化合物（Cu2?xE, E: S, Se, Te, 0≤ x≤ 1），被廣泛應用于光聲成像和光熱治療，其中硫化亞銅(Cu2?xS)在NIR范圍內具有化學計量依賴的局部表面等離子體激元共振（LSPR）吸收。合理設計銅基納米系統可以實現兼具光熱和光動力效應的診療一體化平臺。下表（表1）中列舉了具有光熱，光動力性能的各種銅基納米平臺。

表1 具有光熱，光動力性能的各種銅基納米平臺舉例

表格引用自Adv. Sci. 2020, 7, 2001549

銅基納米平臺的抗菌性能

細菌感染是威脅人類健康的嚴重疾病之一，但傳統的抗生素往往會導致細菌產生耐藥性，嚴重阻礙了細菌感染的治療效果。塊狀金屬的抗菌生物特性已經被開發了數千年，銅的優勢在于其更便宜，更容易獲得，而銅基納米材料作為理想的抗菌劑也引起的廣泛的關注，其抗菌機制包括ROS的產生，釋放的金屬離子毒性和潛在的細菌細胞壁/膜的機械破壞作用等（圖6A）。例如茶氨酸肽的抗菌銅簇分子(CuCs)，具有廣譜抗菌能力和優良的生物相容性，其通過破壞細菌細胞壁和細胞膜結構，以及抑制谷胱甘肽還原酶活性，從而誘導細菌內ROS爆發，有效殺滅細菌（圖6B）。

圖6. A. 金屬離子和納米顆粒的抗菌機制（圖片引自Bioactive Materials, 2021, 6, 12,4470-4490）B.茶氨酸肽的抗菌銅簇分子(圖片引自Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2008720.)

銅基納米平臺用于組織修復

大量研究表明，銅離子具有促進血管生成、細胞遷移和膠原沉積等生物活性，對組織再生特別是皮膚組織再生具有重要作用。例如，AuAgCu2O中空納米殼由空心金-銀(AuAg)核和Cu2O殼組成，作為光熱治療劑用于皮膚慢性傷口和耐藥細菌感染的難愈性角膜炎。AuAgCu2O中空納米殼的光熱效應和持續釋放的銀離子具有協同抗菌作用，同時持續釋放的銅離子可促進內皮細胞血管生成和成纖維細胞遷移，從而加速創面愈合（圖7）。

圖7. 含銅空心納米殼光激活協同治療耐藥細菌感染的皮膚慢性傷口和難愈性角膜炎（圖片引用ACS Nano 2020, 14, 3, 3299–3315）

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參考文獻：

1. 周源, 呂麗云, 王虹. 硫化銅納米材料的制備與應用[J].化工新型材料,2017,45(04):32-34.

2. 常敬先,吳娜娜,閆四海.氧化銅納米材料制備工藝技術及應用研究進展[J].信息記錄材料,2021,22(11):8-9.

3. 李剛,李小紅,張治軍.銅納米材料的制備[J].化學進展,2011,23(08):1644-1656.

4. ACS Nano 2021, 15, 4, 6008–6029

5. Adv. Sci. 2020, 7, 2001549

6. Adv. Sci. 2022, 9, 2200974

7. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2, 849–857

8. Bioactive Materials, 2021, 6, 12,4470-4490

9. Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2008720

10. ACS Nano 2020, 14, 3, 3299–3315

11. Journal of Inorganic Biochemistry, 2021，225,111599