席夫堿的定義與反應機理

席夫堿，英文名：Schiff base，主要是指含有亞胺或甲亞胺特性基團（－RC=－）的一類有機化合物，包括亞胺、腙和肟，是醛基和各種親核胺基之間縮合反應的產物。

▲  圖1. 席夫堿的形成機理

（引自J. Mater. Chem. B, 2022,10, 3173-3198）

由含羰基的醛、酮類化合物與一級胺類化合物進行親核加成反應，親核試劑為胺類化合物，其化合物結構中帶有孤電子對的氮原子進攻羰基基團上帶有正電荷的碳原子，完成親核加成反應，形成中間物α-羥基胺類化合物，然后進一步脫水形成席夫堿（圖1）。席夫堿通常在pH值為4-7的范圍內形成，在pH值高于7時穩定，并且在pH值低于5時易于水解。席夫堿鍵形成和水解的準確pH范圍因每組試劑而異，需要通過實驗來確定。

基于席夫堿構建水凝膠

席夫堿，近年來在形成可自愈性水凝膠方面受到了廣泛關注。席夫堿即使在溫和條件下也會發生可逆反應，這使得水凝膠具有自愈能力，在受損后可以恢復其結構和功能。此外，席夫堿的pH敏感性使水凝膠具備了生物相關刺激的響應性。目前基于席夫堿連接的水凝膠用于多個生物醫學領域（圖2）：藥物輸送、組織再生、傷口愈合、組織粘合劑、生物打印和生物傳感器。

▲  圖2. 基于席夫堿連接的水凝膠在生物醫學領域的應用

（引自Molecules 2019, 24 (16), 3005）

那么如何設計席夫堿連接的水凝膠？

伯胺基團存在于許多天然聚合物中，而醛基則通常需要借助官能團化將其引入到聚合物中。

1  高碘酸鹽氧化法

最適用于對含鄰二醇的多糖進行功能化引入醛基，隨后再與具有氨基的聚合物交聯形成席夫堿凝膠。鄰二醇與高碘酸鈉的氧化裂解反應如圖3所示。用于裂解各種多糖的鄰二醇，例如海藻酸鈉、硫酸軟骨素、葡聚糖和透明質酸（圖4）。

▲  圖3. 高碘酸鹽介導的氧化

▲圖4. 醛基通過NaIO4氧化引入至透明質酸（HA）主鏈上，再與聚合物上的氨基交聯形成席夫堿凝膠

（引自Chem. Mater. 2022, 34, 6, 2655–2671）

2  通過與碳二亞胺偶聯，活化羧基，促使和胺或羥基反應生成酰胺或酯鍵

碳二亞胺指含有N=C=N官能團，例如具有水溶性1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺（EDC）和不溶于水的N，N′-二環己基碳二酰胺（DCC）等等。含有醛的分子，如4-甲酰苯甲酸，則可以通過碳二亞胺化學反應連接到聚合物上，從而與具有伯氨基的聚合物發生交聯形成席夫堿水凝膠。

3  酶介導的水凝膠方法

利用酶將非水凝膠氧化成可構成水凝膠的官能團。市售的胺氧化酶，如血漿胺氧化酶，可以催化伯胺轉化為醛類。生成的醛類可進一步與伯胺殘基交聯，形成基于席夫堿鍵交聯的水凝膠（圖5）。

▲  圖5. 血漿胺氧化酶介導的席夫堿交聯

（引自Chem. Commun., 2017,53, 4803-4806）

4  通過小分子量的雙醛或單醛交聯劑協助席夫堿的形成

如可直接將戊二醛等雙醛交聯劑添加到水凝膠混合物中，其可以與氧化的多糖形成兩個亞胺鍵。

? 基于席夫堿制備的水凝膠具有自愈能力、可注射性、pH敏感性，從而實現藥物在病灶部位的響應性釋放。

? 席夫堿組成的水凝膠具有良好的機械性能，可以原位注射，并且集成為一個整體，在微創和精準醫療中發揮各種功能，而不受位置或形狀的限制。

? 同時，基于席夫堿形成的水凝膠具有高度生物相容性，其水凝膠中的醛基還可以與人體組織中一些含胺基的整合素結合，從而更好地與宿主組織結合。

席夫堿凝膠文獻案列精選

細菌生長誘導的妥布霉素智能釋放自愈合水凝膠用于銅綠假單胞菌感染的燒傷傷口愈合

Bacterial Growth-Induced Tobramycin Smart Release Self-Healing Hydrogel for Pseudomonas aeruginosa-Infected Burn Wound Healing

摘要：

燒傷是世界范圍內常見的健康問題，并且極易受到普通傷口敷料難以處理的細菌感染。因此，西安交通大學郭保林教授團隊基于席夫堿交聯將殼聚糖、氧化葡聚糖、妥布霉素和聚多巴胺涂層的聚吡咯納米線制備出了一系列細菌生長誘導的妥布霉素智能釋放自愈合水凝膠用于治療感染的燒傷傷口。氨基糖苷類抗生素妥布霉素和氧化葡聚糖之間的席夫堿交聯使妥布霉素能夠緩慢和持續釋放并響應酸性pH值。因此細菌生長過程中的酸性物質可以誘導妥布霉素的按需釋放，避免了抗生素的濫用。抗菌結果表明，該水凝膠能在短時間內殺死高濃度的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，在瓊脂平板擴散實驗中展現出了長達11天的殺菌效果，同時體內結果也顯示出良好的抗菌活性，這種優良且持久的抗菌性使其適用于嚴重感染的傷口。此外，聚多巴胺涂層的聚吡咯納米線的加入賦予該水凝膠良好的近紅外輻射輔助殺菌活性、導電性和抗氧化活性，進一步提升了水凝膠的促傷口愈合的能力。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.2c05557

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具有增強化療敏感性和成骨作用的可注射的腫瘤微環境調節水凝膠，用于腫瘤相關骨缺損的閉環治療

Injectable Tumor Microenvironment-Modulated Hydrogels with Enhanced Chemosensitivity and Osteogenesis for Tumor-Associated Bone Defects Closed-Loop Management

摘要：

術后腫瘤相關骨缺損患者在轉移性疾病狀態下需要化療和骨修復，但化療耐藥、嚴重副作用和骨再生不良導致腫瘤復發和治療失敗。因此，中山大學王彥教授，華南理工大學寧成云教授和廣州醫科大學周蕾主治醫師基于席夫堿合作開發了一種腫瘤微環境(TME)調節的可注射水凝膠，由載藥介孔生物活性玻璃納米粒子、明膠和氧化硫酸軟骨素組成，用于腫瘤相關的骨缺損閉合治療。TME調節性的水凝膠可以消耗殘留腫瘤組織內的質子和谷胱甘肽(GSH)，實現持續的藥物響應釋放，從而干擾TME并克服癌癥抵抗力，同時減少非靶向效應。在治療的早期狀態下，TME的酸性環境會破壞水凝膠的席夫堿鍵網絡，從而將載藥納米顆粒輸送到腫瘤細胞中。隨后，載藥納米顆粒的pH響應性酰胺鍵、GSH響應性二硫鍵和酸性可降解的納米載體可誘導ROS應激和線粒體相關損傷，激活p16-CYLD抑癌通路誘導細胞凋亡并抑制轉移。在治療的晚期階段，水凝膠轉移到再生支架中以發揮持久的成骨作用?？傮w而言，TME 調節的水凝膠可以協調穩定的骨修復并避免腫瘤復發，實現術后腫瘤相關骨缺損的閉環管理。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.138086

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參考文獻：

1. Sahajpal K , Shekhar S , Kumar A , et al. Dynamic protein and polypeptide hydrogels based on Schiff base co-assembly for biomedicine[J]. Journal of Materials Chemistry, B. materials for biology and medicine, 2022 (10-17).

2. Xu J , Liu Y , Hsu S H . Hydrogels Based on Schiff Base Linkages for Biomedical Applications[J]. Molecules, 2019, 24 (16).

3. Mo C , Xiang L , Chen Y . Advances in Injectable and Self‐healing Polysaccharide Hydrogel Based on the Schiff Base Reaction[J]. Macromolecular Rapid Communications, 2021, 42: 2100025.

4. Guo H , Huang S , Xu A , et al. Injectable Adhesive Self-Healing Multiple-Dynamic-Bond Crosslinked Hydrogel with Photothermal Antibacterial Activity for Infected Wound Healing[J]. Chemistry of Materials: A Publication of the American Chemistry Society, 2022(34-6)