糖尿病患者或病原體侵襲造成難治性角膜炎。一氧化氮（NO）可用于殺滅細(xì)菌和參與抗炎。光動(dòng)力療法（PDT）產(chǎn)生的超氧自由基（O2·-）可以直接殺死細(xì)菌，還可以與NO反應(yīng)生成殺傷性更強(qiáng)的過(guò)氧亞硝酸鹽（ONOO-）。這項(xiàng)研究將細(xì)菌的靶向光動(dòng)力治療、NO殺菌以及NO抗炎特性集成在一個(gè)系統(tǒng)中，用于難治性角膜炎的高效治療。

該納米平臺(tái)以UCNPs為光響應(yīng)核心，介孔二氧化硅為外殼，用于AIE基光敏劑（TPE-Ph-DCM）加載。將細(xì)菌靶向分子COOH-PEG-QAC和基于AMC的NO供體通過(guò)酰胺反應(yīng)接枝到UCNP@mSiO2上形成UCNANs。靶向分子可以通過(guò)靜電作用與細(xì)菌帶負(fù)電荷的細(xì)胞壁結(jié)合，從而提高納米治療平臺(tái)在感染部位的積累。在808 nm的近紅外光照射下，核殼結(jié)構(gòu)的UCNANs觸發(fā)AMCNO釋放NO，激活TPE-Ph-DCM產(chǎn)生O2·-等ROS。NO與O2·-進(jìn)一步相互作用，產(chǎn)生高活性的ONOO-分子，顯著增強(qiáng)了細(xì)菌的清除能力。同時(shí)，細(xì)菌的清除減少了抗炎因子的分泌。在難治性角膜炎治療過(guò)程中，NO也可能是抑制NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。“一石三鳥”有效治療難治性角膜炎。

結(jié)果表明：

(1)UCNANs在近紅外光觸發(fā)下產(chǎn)生O2·-，并在短距離內(nèi)釋放NO。O2·-可以與NO快速反應(yīng)生成ONOO-。

(2)UCNANs能殺滅99%以上的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，說(shuō)明PDT和NO聯(lián)合使用具有更強(qiáng)的協(xié)同殺菌作用。UCNANs組細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜嚴(yán)重受損,這可能是PDT和NO協(xié)同作用導(dǎo)致UCNANs的主要抗菌機(jī)制。

(3)與健康對(duì)照組比較，UCNANs組和左氧氟沙星組的角膜清晰度和透明度相似，證實(shí)局部滴注UCNANs可有效緩解感染癥狀，但是，左氧氟沙星的濃度比UCNANs高10倍。同時(shí)，UCNANs組顯示極少浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞和整齊的角膜上皮層。表明UCNANs在治療難治性角膜炎方面顯示出了替代傳統(tǒng)滴眼液的巨大潛力。

(4)UCNANs可以在激光照射下釋放NO，進(jìn)而下調(diào)TNF-α的表達(dá)，從而誘導(dǎo)NF-κB的下調(diào)，在緩解難治性角膜炎炎癥中發(fā)揮重要作用。

這項(xiàng)工作成功開發(fā)了一種近紅外光敏納米平臺(tái)(UCNAN)，用于治療難治性角膜炎時(shí)有效殺滅細(xì)菌和緩解炎癥。該納米平臺(tái)結(jié)合了多種策略，包括PDT、NO療法和劇毒ONOO-，用于高效、協(xié)同的難治性角膜炎治療。這項(xiàng)工作是PDT和NO協(xié)同治療的一個(gè)很好的例子，可能會(huì)加快晚期難治性角膜炎治療的發(fā)展。

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說(shuō)明：

本研究結(jié)果以題為“Killing three birds with one stone: Near-infrared light triggered nitric oxide release for enhanced photodynamic and anti-inflammatory therapy in refractory keratitis”發(fā)表在Biomaterials上。第一作者為Hengrui Zhang，通訊作者為王柏亮研究員。

特別鳴謝：

楊艷